Viime kritiikki esittää useita väitteitä minun suhteen artikkeliTämä vastaus käsittelee suoraan asiasisältöjä keskittyen yksinomaan todisteisiin.
Kun arvioidaan uusia interventioita terveille vastasyntyneille, täydellisen turvallisuushistorian – jokaisen kuolemantapauksen – esittäminen ei ole valinnaista; se on perustavanlaatuinen velvollisuus. Tämä pitää aina paikkansa, mutta Merckin klesrovimabin tapauksessa se oli erityisen tärkeää: FDA jätti tuotteen esittelemättä neuvoa-antavalle komitealleen sillä perusteella, että se "ei ollut luokkansa ensimmäinen".
Tämä jätti ACIPin toimimaan vain tuotteen arvioinnista vastaava julkinen foorumi. Kahden riippumattoman valvontatason sijaan oli vain yksi. Tällaisissa olosuhteissa kuolemien pimittämisen tai vähättelyn vuoksi ACIP – ainoa suojatoimi – ei saanut tarvitsemaansa kokonaiskuvaa imeväisten ja perheiden suojelemiseksi.
Ennen kuin siirrytään varsinaisiin kysymyksiin, on syytä selventää kaksi asiaa:
Suuri osa kritiikistä on omistettu henkilökohtaisille henkilöön kohdistuvat huomautuksia. Tällainen retoriikka ei kunnioita tieteellisen keskustelun periaatteita ja on ristiriidassa sen kanssa, mitä tieteen tulisi edustaa. Siksi en käsittele näitä hyökkäyksiä enempää.
Jotkin kritiikin ensimmäisistä väitteistä koskevat itse asiassa artikkeli Dr. Maryanne Demasin kirjoittamat kirjoitukset, joihin viittasin. Koska sisällytin ne mukaan, selvennän niitä lyhyesti:
- ”CDC jakoi ikäryhmät (0–37 päivää vs. 38 päivää–8 kuukautta) vakuuttavista epidemiologisista syistä, ei signaalin peittämiseksi.”
Artikkelissani korostin, että tulosten jakaminen poisti tilastollisen merkitsevyyden. Yhtenäinen laskelma osoittaa kohtausriskin lähes nelinkertaisen kasvun, signaalia, jota ei koskaan esitetty ACIP:lle. Tulosten jakamista ei selitetty kokouksessa, ja se tapahtui juuri silloin, kun rutiinirokotukset aloitetaan. Vaikka lisärokotteet aiheuttaisivatkin hämmennystä, se ei vapauta CDC:tä velvollisuudesta esittää yhdistettyä analyysia. Neuvoa-antavan komitean on nähtävä sekä ositetut että yhdistetyt tulokset.
- "Kahden ikäryhmän yhdistäminen ei ole epidemiologisesti pätevää."
Kirjoitin nimenomaisesti, että ongelmana on vain yhden signaalin poistaneen ositetun analyysin esittäminen. Hyvä lääketurvatoiminta edellyttää herkkyysanalyysejä, mukaan lukien yhdistetyt ikkunat ja vaihtoehtoiset mallit. Yhdistetty analyysi on standardi markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa, ja CDC:n olisi pitänyt myös osoittaa se.
Tosiasiakiistan lisäksi tämä argumentti osoittaa metodologisen virheen: se vetoaa epidemiologiseen tarkkuuteen valikoivasti. Kriitikko hylkää yhdistetyn turvallisuusanalyysin "sopimattomana" ja jättää huomiotta sen, että yhdistäminen on täsmälleen harvinaisten haittatapahtumien vakiokäytäntö. Tämä tarkkuuden valikoiva soveltaminen on itsessään epätieteellistä. Sama epäjohdonmukaisuus ilmenee luottamusvälien käsittelyssä: laajat vaihteluvälit eivät tee tuloksista merkityksettömiä; ne tarkoittavat, että suuria riskejä ei voida sulkea pois, minkä vuoksi läpinäkyvyyttä tarvitaan.
Omaan kritiikkiini liittyen asiaankuuluvat väitteet ovat seuraavat:
Väite 1: ”Klesrovimabi ja nirsevimabi ovat perustavanlaatuisesti erilaisia, eivät ’lähes identtisiä’.”
Kriitikko väittää, että Merckin klesrovimabi on "pohjimmiltaan erilainen" kuin Sanofin nirsevimabi, eikä siksi toisen turvallisuushavaintoja voida ekstrapoloida toiseen. Silti FDA itse on ristiriidassa tämän väitteen kanssa: sen viralliset hyväksyntäasiakirjatvirasto totesi nimenomaisesti, että klesrovimabi oli "ei lähetetty FDA:n neuvoa-antavaan komiteaan, koska tämä lääke ei ole ensimmäinen luokassaan." Toisin sanoen FDA katsoi klesrovimabin kuuluvan samaan pidennettyyn puoliintumisajan monoklonaalisten vasta-aineiden luokkaan kuin nirsevimabi ja siksi luopui erillisestä neuvoa-antavan komitean arvioinnista.
Jos tuotteet olisivat todella "pohjimmiltaan erilaisia", logiikka sanelee, että FDA olisi kutsunut koolle riippumattoman arvioinnin klesrovimabin turvallisuudesta ja tehokkuudesta. Se, ettei näin tehty, todistaa päinvastaista: sääntelyn näkökulmasta näitä kahta tuotetta kohdellaan käytännössä identtisinä. Sääntelyviranomaiset eivät voi hyväksyä molempia – väittää perustavanlaatuisia eroja torjuakseen kritiikkiä ja samalla perustellakseen valvonnan puuttumista samankaltaisuudella.
Tämä on harhaanjohtavaa. FDA:n arvioijat itse kuvailivat kuolleisuuden epätasapainoa "odottamattomaksi" ja "yllättäväksi". Kysymys ei ole siitä, kirjoittiko arvioija "ei liittynyt", vaan siitä, näytettiinkö ACIP:lle ja yleisölle koko kuva. MELODY-tutkimuksessa (nirsevimabi):
Päivä 440 sisältyy protokollassa määriteltyyn 511 päivän seuranta-aikaan.
Tutkimuksen protokolla toteaa nimenomaisesti (s. 5): ”Turvallisuuden seurannan lopullinen analyysi tehdään, kun kaikki osallistujat ovat osallistuneet tutkimuksen viimeiselle käynnille (eli päivänä 511).” Luokittelu "ikkunan ulkopuolella" koskee vain kapeampaa 360 päivän tilastollista analyysikehystä, ei virallista seuranta-aikaa. Kaikissa kokonaiskuolleisuuden tasapainoa koskevissa keskusteluissa – ja erityisesti neuvoa-antavan komitean läpinäkyvyyden yhteydessä – on velvollisuus esittää kaikki päivien 361 ja 511 välillä sattuneet tapahtumat sen sijaan, että rajattaisiin kuva pelkästään ensimmäisiin 360 päivään.
CLEVER-tutkimuksessa (klesrovimabi):
- protokolla täsmennettiin, että joitakin osallistujia seurattiin 365 päivää ja toisia 515 päivää. Kuolema päivänä 487 todettiin raportoitu (dia 11) vain seuraavasti: ”Klesrovimabiryhmässä tapahtui yksi kuolema päivänä 487 tutkimuksen lopettamisen jälkeen (tutkimus lopetettiin lääkärin suosituksesta).” Tuon puolikkaan lauseen lisäksi mitään tietoa ei annettu. Miksi lääkäri keskeytti osallistumisensa – johtuiko se vakavasta haittatapahtumasta? Millainen oli lapsen tila keskeyttämisen ja kuoleman välisenä aikana? Oliko kyseessä kahdeksas lisäkuolema vai yksi seitsemästä jo lasketusta? Jopa tämä perusasia on epäselvä.
Mutta ongelma ei rajoitu näihin kahteen alaviitteessä mainittuun tapaukseen. Molemmissa tuotteissa on nähtävissä toistuva kaava: esimerkiksi SIDS:ään liittyvät kuolemat tai kaksi gastroenteriittiin liittyvää kuolemaa Nirsevimab-tutkimuksessa. MELODY-kokeilu – häviävän harvinainen kuolinsyy terveillä imeväisillä korkean tulotason maissa. Ilman yksityiskohtaisia aikajanatietoja tai tapauskohtaisia tietoja on mahdotonta arvioida, olivatko nämä todella satunnaisia yhteensattumia, kuten väitetään, vai heijastavatko ne turvallisuussignaalia.
Kansainväliset standardit (ICH E3, kohta 12.3.2) vaativat täydelliset selvitykset jokaisesta kuolemasta ja muusta vakavasta haittatapahtumasta. Näissä selvityksissä on oltava yksityiskohtaiset tiedot kliinisestä kulusta, tarkasta ajoituksesta, laboratoriotuloksista, hoidoista sekä sekä tutkijan että toimeksiantajan syy-yhteyden arvioinneista. Tämä vaatimus ei ole tekninen – se on olennaista, jotta neuvoa-antavat komiteat, riippumattomat sääntelyviranomaiset ja yleisö voivat määrittää, muodostavatko odottamattomat kuolemat kaavan. Puolilauseen mittainen taulukko tai alaviitetaulukko ei täytä tätä vaatimusta.
Lisäksi ACIP:lle toimitetun kattavan ja läpinäkyvän tiedotteen olisi pitänyt sisältää paitsi raakat kuolonuhrien määrät tutkimusryhmittäin myös jäsennellyn taulukon, jossa luetellaan kuolinsyy, ajoitus ja ryhmän määrittäminen jokaiselle tapaukselle. Tämä yksityiskohtien taso on olennainen useiden metodologisten ja sääntelystandardien mukaan. CONSORT Harms 2022 -jatko-osakeyhtiö korostaa täydellistä, ennalta määriteltyä haittojen raportointia satunnaistetuissa tutkimuksissa. ICH E9(R1) -ohjeistus korostaa arvioiden selkeää määrittelyä ja läpinäkyvien analyysien tarjoamista, jotka mahdollistavat riippumattoman tarkastelun. Yhdessä nämä standardit tekevät selväksi, että kuolemantapausten valikoiva poisjättäminen tai niiden minimaalinen taulukointi ei täytä kansainvälisesti hyväksyttyjä vaatimuksia.
Lisäksi, vaikka FDA julkaisikin nirsevimabia koskevan integroidun katsauksen, se ei antanut täydellisiä selvityksiä tai aikajanaa jokaisesta kuolemasta. Klesrovimabin tapauksessa tilanne on vielä pahempi: tuotetta ei koskaan viety FDA:n neuvoa-antavan komitean eteen, koska se oli luokiteltu "ei ensimmäiseksi luokkansa".
Toisin sanoen, turvallisuustietojen läpinäkyvää julkista tarkastelua ei tehty – varsinkaan ohjelmassa, jossa tutkimusryhmissä havaittiin enemmän kuolemia kuin kontrolliryhmissä. Ilman tällaista julkista tarkastelua ja ilman tietojen täydellistä paljastamista ACIP:lle asiantuntijat tai yleisö eivät voi arvioida tarkasti riski-hyötysuhdetta.
Jos kriitikolla on hallussaan lisätietoja, erityisesti kahdesta alaviitteessä mainitusta kuolemasta, niiden pimittämisessä ACIP:ltä ja yleisöltä olisi itsessään avoimuuden rikkomus.
Näiden läpinäkyvyyspuutteiden lisäksi raportoitujen kuolemien vähättelyyn esitetyt perustelut perustuvat metodologisiin virheisiin. Tutkimuskuolemien sivuuttaminen sillä perusteella, että ne johtuivat "useista syistä" (kätkytkuolemantapaukset, gastroenteriitti, aliravitsemus), jättää huomiotta lääketurvatoiminnan ydinperiaatteen: kaavoja voi ilmetä ilman yhtä selkeää mekanismia. Johdonmukaisuus, ajoitus ja epätasapaino tutkimusryhmien välillä riittävät perusteeksi lisätarkastelulle. Historia tarjoaa selkeän ennakkotapauksen, kuten tupakan ja keuhkosyövän tapauksessa, joissa syy-yhteys tunnistettiin kauan ennen kuin tarkka mekanismi tunnettiin.
Samoin FDA:n arvioijien yksittäisiin "ei-yhteensopiviin" arvioihin luottaminen havainnollistaa auktoriteettiin vetoamista koskevaa virhepäätelmää. Yksittäiset tapausarvioinnit toimivat yksittäisten potilaiden kontrafaktuaalisten skenaarioiden tasolla, kun taas kuolleisuuden epätasapaino on väestötason signaali. Näiden tasojen sekoittaminen on kategorinen virhe, joka hämärtää todellisen kysymyksen: erosivatko tutkimusryhmät systemaattisesti kuolleisuuslukujen suhteen.
Väite 3: ”Jätät huomiotta tosielämän tiedot, jotka osoittavat sairaalahoitojen vähenevän 30–50 % ja tehokkuuden olevan 80 % Kanadassa.”
Ensinnäkin, kun arvioidaan ”tosielämän tehokkuutta”, kriittinen päätetapahtuma on kuolleisuus. Sairaalahoitojaksot voivat vähentyä, mutta viime kädessä ratkaisevaa on, pelastaako toimenpide ihmishenkiä vai aiheuttaako se päinvastoin uusia kuolemanriskejä. FDA itse tunnustettu "odottamaton epätasapaino" kuolleisuudessa keskeisissä tutkimuksissa.
Tätä on arvioitava todellisen maailman lähtötilanteen perusteella: korkean tulotason maissa RSV:hen liittyvät imeväiskuolemat ovat jo erittäin harvinaisia. Yhdysvalloissa valtakunnallinen opiskella Yli 80 miljoonasta elävänä syntyneestä (1999–2018) dokumentoitiin keskimäärin vain 28 RSV:n aiheuttamaa imeväiskuolemaa vuodessa (6.9 per 1,000,000 3 XNUMX elävänä syntynyttä). Kun tauti aiheuttaa niin vähän kuolemia terveillä täysiaikaisilla imeväisillä, jo pienikin lukumääräinen ylitys kuolemissa tutkimusryhmissä herättää varoitusmerkin. Riski-hyötyanalyysissä ei voida sivuuttaa sitä tosiasiaa, että sairaalahoitojen estäminen suurella määrällä imeväisiä on merkityksetöntä, jos ennaltaehkäisevällä tuotteella itsessään on kuolleisuuteen liittyvä signaali, joka voi olla suurempi kuin taudin oma kuolleisuus. Läpinäkyvyys edellyttää siksi tapauskertomusten, ajoituksen ja kerrostuksen täydellistä julkistamista ICH EXNUMX -standardien mukaisesti.
Mitä tulee kriitikon mainitsemiin "tosielämän tehokkuustutkimuksiin": CDC:n MMWR-raportti on ekologinen analyysi, jolla on merkittäviä rajoituksia – ei yksilötason kattavuustietoja, epänormaali Covid-pandemian jälkeinen kausiluonteisuus, tuotteiden saatavuuden alueellinen vaihtelu (esim. Houston), mahdollinen aliarviointi ja väliaikaiset tulokset vain helmikuuhun 2025 asti. Kuten raportissa itsessään todetaan: ”Kattavuustietoja…ei ole vielä saatavilla yksilötasolla…COVID-19:n jälkeiset leviämismallit saattavat vaikeuttaa vertailuja…ja nämä ovat väliaikaisia tuloksia, jotka rajoittuvat helmikuuhun 2025 asti saatavilla oleviin tietoihin.”
Toisin sanoen jopa CDC varoittaa, että näitä sairaalahoitojen vähenemisiä ei voida tulkita lopulliseksi todisteeksi todellisesta tehokkuudesta eikä varmasti korvikkeeksi läpinäkyville kuolleisuustiedoille.
Väitetty kanadalainen luku ”80 %:n tehokkuudesta” on vieläkin heikommalla pohjalla. Tässä kriitikko ei viittaa lainkaan tieteelliseen julkaisuun, vaan suosittuun mediaartikkeliin aiheesta Kanadan lehdistö, joka puolestaan viittasi epämääräisesti "tutkimuksen alustaviin tuloksiin" tarjoamatta linkkiä tai saatavilla olevaa raporttia. Toisin sanoen kriitikko väheksyi luottamustamme sääntelyasiakirjoihin ja tutkimusprotokolliin ja samalla journalistiseen raportointiin ilman tieteellistä vahvistusta. Tällaiset mediaan perustuvat väitteet eivät voi korvata läpinäkyviä, vertaisarvioituja turvallisuus- ja tehokkuustietoja.
Tämä on oppikirjaesimerkki valikoivasta tarkkuudesta: turvallisuussignaalien osalta vaaditaan korkeinta mahdollista näyttöä, mutta positiivisten tehokkuusväitteiden osalta hyväksytään alhaisin mahdollinen taso. Tällainen epäsymmetria heikentää tieteellistä integriteettiä.
Kaiken kaikkiaan kritiikki heijastaa systemaattisia päättelyn puutteita. Se hylkää yhdistetyt turvallisuusanalyysit "sopimattomina" ja samalla kritiikittömästi hyväksyy heikkoja havaintoraportteja, mikä on valikoiva tarkkuus ja vääristää tieteellistä tasapainoa. Se kohtelee FDA:n tarkastajien huomautuksia todisteena turvallisuudesta, vaikka virasto itse myöntää "yllättävän kuolleisuuden epätasapainon" eikä koskaan kutsu koolle klesrovimabia käsittelevää neuvoa-antavaa komiteaa.
Se vääristelee tilastoja kutsumalla laajoja luottamusvälejä "merkityksettömiksi", vaikka ne todellisuudessa korostavat epävarmuutta ja kliinisesti merkittävän haitan mahdollisuutta. Se esittää erilaisia kuolinsyyt todisteina turvallisuussignaalia vastaan jättäen huomiotta sen, että lääketurvatoiminta usein havaitsee säännönmukaisuuksia erilaisissa tuloksissa. Ja ehkä huolestuttavinta on se, että se käyttää "misinformaation" leimaa aseena metodologisen kritiikin delegitimoimiseksi sen sijaan, että se käsittelisi sitä datan avulla.
Yhteenvetona voidaan todeta, että kyse ei ole yksilöistä tai henkilökohtaisista keskusteluista, vaan imeväisten suojelemisesta. Kun terveille vastasyntyneille tarkoitettujen tuotteiden kokeissa ilmenee kuolleisuuden epätasapainoa, läpinäkyvyyden on oltava ensiarvoisen tärkeää. Neuvoa-antavien komiteoiden ja yleisön on saatava kaikki tiedot – kertomukset, aikajanat ja analyysit – julkisuuteen, eivät valikoidut tai harhaanjohtavat esitykset, jotka hämärtävät kriittisiä turvallisuussignaaleja. Kriittisten tietojen pimittämisellä ja ACIP:n harhaanjohtamisella heikennetään itse neuvoa-antavaa prosessia ja viedään yleisöltä varmuus siitä, että imeväisten turvallisuutta suojellaan tiukasti.
-
Yaffa Shir-Raz, PhD, on riskiviestinnän tutkija ja opetusavustaja Haifan yliopistossa ja Reichmanin yliopistossa. Hänen tutkimusalueensa keskittyy terveyteen ja riskiviestintään, mukaan lukien uusien tartuntatautien (EID) viestintä, kuten H1N1- ja COVID-19-epidemiat. Hän tarkastelee lääketeollisuuden sekä terveysviranomaisten ja -organisaatioiden käytäntöjä terveysongelmien edistämiseksi ja lääketieteellisten hoitojen brändäämiseksi sekä yritysten ja terveysorganisaatioiden sensuurikäytäntöjä, joilla tukahdutetaan toisinajattelijat tieteellisessä keskustelussa. Hän on myös terveystoimittaja, Israelin Real-Time Magazinen toimittaja ja PECC:n yleiskokouksen jäsen.
Katso kaikki viestit
