Tammikuussa 2019 New England Journal of Medicine julkaistu tutkimus Sitä pidettiin välittömästi lopullisena tuomiona D-vitamiinista: se ei toimi. VITAL-tutkimuksena tunnettu tutkimus oli laaja, hyvin rahoitettu ja arvostettujen Harvardin tutkijoiden johtama. Sen johtopäätös – että D-vitamiinilisä ei vähentänyt invasiivisen syövän tai merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä – levisi nopeasti otsikoihin, oppikirjoihin ja kliinisiin ohjeisiin.
Mutta VITAL-tutkimus ei epäonnistunut D-vitamiinin puutteen vuoksi. Se epäonnistui, koska sitä ei koskaan suunniteltu testaamaan oikeaa kysymystä. Tässä artikkelissa käydään läpi epäonnistumisen anatomia, miksi se on tärkeää ja mitä meidän on korjattava, jos aiomme ottaa ennaltaehkäisyn vakavasti nykyaikaisessa lääketieteessä.
Oikeudenkäynti, joka ei onnistunut
Pinnalta katsottuna VITAL näytti moitteettomalta: yli 25 000 satunnaistettua ja lumekontrolloitua osallistujaa testasi 2000 IU D3-vitamiinia päivittäin keskimäärin 5.3 vuoden ajan. Ensisijaiset päätetapahtumat olivat invasiivisten syöpien ilmaantuvuus ja merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumien (sydänkohtaus, aivohalvaus tai sydän- ja verisuonitautikuolema) yhdistelmä.
Mutta tässä on perustavanlaatuinen ongelma: useimmilla osallistujilla ei ollut alun perinkään D-vitamiinin puutostaVain 12.7 prosentilla pitoisuudet olivat alle 20 ng/ml, mikä on yleensä lisääntyneeseen riskiin liittyvä kynnysarvo. Keskimääräinen lähtötaso oli 30.8 ng/ml – jo riittävä tai lähes riittävä. Se on sama kuin testattaisiin, auttaako insuliini ihmisiä, joilla ei ole diabetesta.
Tutkimuksen kontrastia heikentää entisestään se, lumelääkeryhmän osallistujat saivat ottaa jopa 800 IU D-vitamiinia päivässä yksinään. Viidenteen vuoteen mennessä yli 10 % lumelääkeryhmästä ylitti kyseisen rajan. Interventiosta tuli käytännössä testi, jossa vertailtiin suurta D-vitamiiniannostusta keskisuureen D-vitamiiniannokseen, ei todellista kontrolliryhmää vastaan.
Lisää tähän päätös käyttää laajoja, niputettuja päätetapahtumia, kuten "mikä tahansa invasiivinen syöpä" tai "merkittävät sydän- ja verisuonitapahtumat", ottamatta huomioon mekanismeja, latenssia tai vaihekohtaista etenemistä, ja tutkimuksesta tulee tarkkuusinstrumentti, jolla ei löydetä mitään.
Tärkeä todellinen signaali, jonka he menettivät
Ainoa hyödyn pilkahdus ilmeni syöpäkuolleisuudessa. Vaikka ilmaantuvuusluvut olivat samankaltaisia ryhmien välillä, D-vitamiiniryhmässä syöpäkuolemien määrä oli alhaisempi. Tämä vaikutus ilmeni vasta kahden vuoden seurannan jälkeen ja siitä tuli tilastollisesti merkitsevä, kun varhaiset kuolemat suljettiin pois. Vielä paljastavampaa oli, että hyöty oli suurempi osallistujilla, joiden kuolinsyy voitiin arvioida potilastietojen (eikä kuolintodistuskoodien) perusteella.
Tämä viittaa biologisesti uskottavaan mekanismiin: D-vitamiini ei välttämättä estä syövän puhkeamista, mutta se voi hidastaa sen etenemistä tai vähentää etäpesäkkeiden muodostumista. Tämä teoria on linjassa prekliinisten mallien kanssa, jotka osoittavat D-vitamiinin roolin solujen erilaistumisessa, immuunijärjestelmän säätelyssä ja angiogeneesin estämisessä.
Ja silti VITAL hautasi tämän signaalin. Artikkelissa tunnustettiin suhteellisten riskien oletuksen merkittävä rikkominen syöpäkuolleisuudessa, mikä oli varoitusmerkki siitä, että aika tapahtumaan -mallit olivat sopimattomia. Sen sijaan, että kirjoittajat olisivat oikaisseet tietoja valideilla tilastollisilla malleilla ei-suhteellisten riskien osalta, he pilkkoivat tietoja jälkikäteen luodakseen tarinan ja hylkäsivät tuloksen tutkivana. Samaan aikaan he mainitsivat ohimennen, että D-vitamiiniryhmässä esiintyi vähemmän edennyttä tai metastaattista syöpää – mutta eivät esittäneet mitään tietoja.
Miten suunnitteluvalinnat muokkaavat yleistä ymmärrystä
VITALin julkinen tulkinta on ollut yksinkertainen ja laaja-alainen: D-vitamiini ei auta. Tämä käsitys on muokannut politiikkaa, rahoitusta ja kliinistä ohjeistusta. Yhdessä virheellinen käytäntö, joka perustuu tunnustettuihin virheisiinSe on vaarallista ja uhkaa kansanterveyttä.
Mutta tutkimuksessa tarkasteltiin paljon suppeampaa näkökulmaa: tarjoaako suuri D-vitamiiniannos lisähyötyä enimmäkseen D-vitamiinia saavalle, erittäin D-vitamiinia noudattavalle, ikääntyvälle amerikkalaiselle kohorttiryhmälle, jolla on jo lupa ottaa kohtuullisia annoksia yksinään? Ja tarjoaako se lisähyötyä viiden vuoden kuluessa?
Näillä ehdoilla nollatulos oli ennalta määrätty.
Se ei ole tieteen epäonnistuminen. Se on tutkimussuunnittelun epäonnistuminen.
Mitä olisi pitänyt tehdä
Järkevästi suunniteltu ehkäisytutkimus aloitettaisiin riskiryhmään kuuluvalla väestöllä. Tämä tarkoittaisi sellaisten osallistujien rekrytointia, joilla on vahvistettu D-vitamiinin puutos, mieluiten alle 20 ng/ml. Se edellyttäisi tiukempaa protokollan ulkopuolisen lisäravinteiden käytön valvontaa. Tutkimuksessa mitattaisiin saavutettuja seerumitasoja kaikilla osallistujilla, ei vain 6 %:n osaotoksella. Osallistujia seurattaisiin myös kymmenen vuoden ajan tai kauemmin syövän biologisen latenssiajan seuraamiseksi.
Yhtä tärkeää on, että päätetapahtumat heijastaisivat mekanistisia odotuksia. Sen sijaan, että tutkijat niputtaisivat yhteen kaikki syövät tai kaikki sydän- ja verisuonitapahtumat, heidän tulisi tarkastella kohdekohtaista ilmaantuvuutta, diagnoosihetken astetta, etäpesäkkeiden etenemistä ja kuolleisuutta – erityisesti niissä alaryhmissä, jotka todennäköisimmin hyötyvät, kuten mustaihoiset osallistujat ja matalan painoindeksin omaavat.
Pelkkä laajojen kokeiden tekeminen ei riitä. Ne on suunniteltava vastaamaan oikeisiin kysymyksiin. VITAL-tutkimuksen epäonnistuminen liittyy vähemmän D-vitamiiniin ja enemmän siihen, miten ennaltaehkäisevää tiedettä tehdään: yliyleistetyt päätetapahtumat, alitehoiset alaryhmät ja riittämätön huomio biologiseen realismiin.
Tarvitsemme uusia standardeja:
- Riskiryhmien kohdennettu ilmoittautuminen
- Seerumitason seuranta
- Selkeät erot intervention ja kontrollin välillä
- Biomarkkereiden seuranta koko ajan
- Mekanistisiin hypoteeseihin vastaavat tulokset
- Läpinäkyvä raportointi kaikista vaihekohtaisista ja syykohtaisista tuloksista
Mikään ts-periaatteista ei ole kiistanalainen. Ne ovat yksinkertaisesti tiukkoja.
Tämä ei ole ohi
Useat korkealaatuiset meta-analyysit ja pienemmät tutkimukset ovat ristiriidassa VITAL-tutkimuksesta tehtyjen johtopäätösten kanssa.
Useat korkealaatuiset meta-analyysit ja satunnaistetut tutkimukset ovat ristiriidassa VITAL-tutkimuksesta johdetun laajan nollatulkinnan kanssa. Cochrane-katsaus 2014 havaittiin, että D-vitamiinilisä, erityisesti kolekalsiferolin (D3) yhdistelmä, liittyi tilastollisesti merkitsevään 13 prosentin vähenemiseen syöpäkuolleisuudessa. Kirjoittajat päättelivät, että D-vitamiini todennäköisesti vähentää syöpäkuoleman riskiä 5–7 vuoden aikana, vaikka vaikutuksia ilmaantuvuuteen ei ollutkaan ilmeisiä.
Lappe et al.:n Nebraskassa tekemä satunnaistettu kontrolloitu tutkimus..., johon osallistui postmenopausaalisia naisia, jotka saivat 2000 IU/vrk D3-vitamiinia ja 1500 mg/vrk kalsiumia, osoitti syövän ilmaantuvuuden vähenemistä ei-merkitsevästi, ja voimakkaampia vaikutuksia ilmeni toissijaisissa ja ositettuissa analyyseissä. Aikaisempi vuosi 2007 Saman ryhmän tekemässä tutkimuksessa havaittiin tilastollisesti merkitsevä syöpätapausten väheneminen yhdistetyllä D-vitamiini- ja kalsiumlisällä.
Yhdistetyt tiedot 17 kohortista, raportoitu McCullough ym., osoittavat vahvan käänteisen yhteyden verenkierrossa olevan 25-hydroksivitamiini D:n [25(OH)D] pitoisuuksien ja paksusuolen syövän riskin välillä. Seerumin 25(OH)D-pitoisuuden korkeimpaan kvintiiliin kuuluvilla henkilöillä oli huomattavasti pienempi paksusuolen syövän riski verrattuna alimpaan kvintiiliin eri populaatioissa.
Nämä löydökset viittaavat mahdollisuuteen, että D-vitamiini vaikuttaa syövän etenemiseen ja kuolleisuuteen todennäköisemmin kuin alkuperäinen ilmaantuvuus, erityisesti populaatioissa, joilla on alhaiset seerumin lähtötasot tai syövissä, kuten paksusuolensyövässä, joilla on voimakas biologinen reagointikyky.
Nollakokeet voivat olla hyödyllisiä. Mutta huonosti suunniteltuina niistä tulee päättelyn aseita. VITAL-koe tulisi tulkita uudelleen, ei toistaa.
Jos tiede aikoo palauttaa yleisön luottamuksen, sen on osoitettava paitsi löydöksensä, myös sen, mitä se ei koskaan oikeastaan kysynyt.
Viitteet
- Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D ym. D-vitamiinilisä aikuisten kuolleisuuden ehkäisemiseksi. Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Lappe JM, Watson P, Travers-Gustafson D ym. D-vitamiinin ja kalsiumlisän vaikutus syövän ilmaantuvuuteen iäkkäillä naisilla: satunnaistettu kliininen tutkimus. JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. D-vitamiini- ja kalsiumlisä vähentävät syöpäriskiä: satunnaistetun tutkimuksen tulokset. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ ym. Verenkierrossa oleva D-vitamiini ja paksusuolen syövän riski: 17 kohortin kansainvälinen yhdistämisprojekti. J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
Julkaistu uudelleen kirjoittajan omasta lähteestä alaryhmä
-
Tri James Lyons-Weiler on tutkija ja tuottelias kirjailija, jolla on yli 55 vertaisarvioitua tutkimusta ja kolme kirjaa: Ebola: Kehittyvä tarina, Parannuskeinot vs. voitotja Autismin ympäristölliset ja geneettiset syytHän on Institute for Pure and Applied Knowledge (IPAK) -instituutin perustaja ja toimitusjohtaja.
Katso kaikki viestit
