Johdanto
Tämän työn luonnollinen koti on biolääketieteellinen aikakauslehti. On kuitenkin hyvin epätodennäköistä, että mikään perinteinen aikakauslehti hyväksyisi artikkelin. Miksi? Koska tulokset ovat järisyttäviä, kuten otsikossa todetaan.
Tämä kirjoitus on tekninen, mutta johdanto ei ole. Ei-akateemiselle lukijalle johdannolla on kaksi tarkoitusta: 1) jakaa mielenkiintoinen tarina tämän työn kehityksestä; 2) antaa yksinkertainen yhteenveto löydöistäni.
Pysykää siis mukana ainakin tämän osion ajan.
Vaikka minulla on yli 200 tieteellistä julkaisua, vain harvat niistä olivat todella innovatiivisia siinä mielessä, että olisin keksinyt luovan idean, joka olisi johtanut mielenkiintoiseen löytöön. Useimmat olivat tylsää, "normaalia" tiedettä. Mietin usein, miten nuo harvinaiset tapaukset olivat syntyneet, ja jälkikäteen ajateltuna se ei koskaan ollut pitkittynyttä ajattelua. Pikemminkin se oli selittämätön kipinä, hetki, jolloin mieleeni juolahti yllättäen idea tai jotkut irralliset päät loksahtivat kohdalleen. Tässä teoksessa oli jotakin molemmista.
En koskaan luottanut Pfizerin tutkimuksen tuloksiin. Tuo 95 prosentin teho hengitystievirusta vastaan oli liian hyvää ollakseen totta – ennennäkemätöntä virushengitystieinfektion yhteydessä. En kuitenkaan osannut sanoa, mikä olisi voinut mennä pieleen.
Työskentely tuoreen parissa postiPäädyin siihen tulokseen, että syyllisen on täytynyt olla tapausten selvittäminen. Jostain syystä rokoteryhmässä on jäänyt monia tapauksia huomaamatta, joten alkuperäisiin tuloksiin ei voida luottaa. Onko olemassa mitään muuta tapaa arvioida todellista tehoa oireista infektiota vastaan tutkimustietojen perusteella? Odotettu vastaus on "Luultavasti ei".
Sattumalta löysin toisen dokumentin Pfizerin tutkimuksesta, nimeltään ”Lopullinen täydellinen kliininen tutkimusraportti”. Tässä pitkässä dokumentissa Pfizer sisällytti arvioita tehokkuudesta oireetonta infektiota vastaan, jotka perustuivat kaikkien osallistujien verikokeeseen (anti-N-vasta-aineet).
Onko olemassa tapa arvioida tehoa oireista infektioita vastaan oireettomien infektioiden tehokkuuden perusteella??
Siinä se kipinä oli: kysymys, joka yhdisti kaksi irrallista päätä. Vastaaminen siihen ei ollut liian vaikeaa. Yksinkertainen laskennallinen tehtävä.
Jokainen analyysi perustuu joihinkin oletuksiin tai premisseihin. Tässä tarvitsin kahta:
Ensin oletin, että rokote ei estä infektiota. Se saattaa ehkäistä oireita vain tartunnan joutuessa. Tämä lähtökohta on nykyään laajalti hyväksytty, ja pystyin osoittamaan sen epäsuorasti tutkimusdatan avulla.
Toinen oletukseni liittyi infektioiden jakautumiseen oireettomiin ja oireisiin. Aiheesta on olemassa tietoa, mukaan lukien tiedot, jotka sain itse tutkimuksesta.
Lopputyö oli vain yksinkertainen yhtälö, jonka lainasin vanhasta paperista ja muutama rivi Excel-tiedostosta, jotka näytän lopussa.
Lupailin spoilerin:
Yli puolesta tusinasta eri laskelmasta yksi antoi tulokseksi nollatehokkuutta, yksi 50 %:n tehokkuuden ja kaikki muut jopa 25 %:n tuloksen. Meidän tulisi seurata enemmistöä: se oli enintään 25 %. Ja tämä on ennen hiipumista…
Tietojen lähteet
Yhdistääkseni tiedot oireettomista ja oireisista infektioista minun piti löytää relevantti aikaikkuna, jossa molempia tietoja oli saatavilla. Aikaikkuna oli toisen annoksen (annettu 21 päivää ensimmäisen annoksen jälkeen) ja kuukauden kuluttua annetun tiedon välillä, jolloin raportoitu teho oli 90.5–94.8 %.
Tiedoille oli kaksi lähdettä: kuuluisa paperi in Ishayoiden opettaman New England Journal of Medicine ja johdannossa mainitsemani Pfizerin asiakirja, joka oletettavasti toimitettiin FDA:lle. Alta löydät kuvakaappauksia käyttämistäni tiedoista. Punaiset suorakulmiot lisättiin.
Lähde: New England Journal of Medicine
Lähde: Pfizerin dokumentti nimeltä ”Lopullinen täydellinen kliininen tutkimusraportti”
Alustava analyysi
Lähtötaulukko on yksinkertainen: oireisten ja oireettomien infektioiden määrä tutkimuksen kahdessa ryhmässä kuukauden kuluessa toisesta annoksesta.
Oikean sarakkeen luvut on kirjoitettu yllä olevasta taulukosta 36. Luku 4 perustuu kaavioon ja luku 90 arvioitiin kaavion alla olevasta taulukosta: 21 tapausta 7 päivässä annoksen 2 ja päivän 6 välillä (päivä 7 kuuluu seuraavaan luokkaan). Se on 3 tapausta päivässä ja 90 tapausta 30 päivässä. Saamme samanlaisen arvion luottamalla 275 tapaukseen noin 100 päivässä, kun kulmakerroin on vakio.
Oireettomien infektioiden esiintyvyys lumelääkeryhmässä on noin 50 %, mikä on kohtuullinen luku. Kirjallisuuden arviot vaihtelevat kolmanneksesta puoleen kaikista infektioista. Sekä 50 %:a että 30 %:a käytetään myöhemmin laskennassa.
Kuten pian selitetään, oikean yläkulman solussa oleva luku (34) on väärä, mutta käytän taulukkoa riskisuhteiden (RR) ja kerroinsuhteiden (OR) laskemiseen havainnollistaakseni useita perusasioita.
Riski tulkitaan todennäköisyytenä, joka arvioidaan suhteellisena tekijänä. Kertoimet määritellään muodollisesti täydentävien todennäköisyyksien suhteena (esim. 0.514/0.486 alla), mutta ne voidaan laskea yhden tapahtuman suhteena täydentävään tapahtumaan (esim. oireisen infektion todennäköisyys lumelääkeryhmässä on 90/85).
Taulukko ja alla olevat luettelomerkit viittaavat ihmisiin jotka olivat saaneet tartunnan.
- Jos rokotus vähentää oireisen infektion todennäköisyyttä (RR = 0.20; teho = 80 %), sen täytyy lisätä oireettoman infektion todennäköisyyttä (”RR” = 1.84; teho = -84 %). Negatiivinen teho on tässä ilmeisesti positiivinen tulos. Vastaavasti, jos hoito vähentää taudin tapauskuolleisuutta, se lisää potilaiden eloonjäämistä.
- Oireisen infektion riskisuhde (0.20) EI ole käänteisluku oireettoman infektion riskisuhteelle (1/1.84 = 0.54). Se on yleinen tilastollinen ilmiö.
- Sitä vastoin oireisen infektion OR (0.11) on käänteisluku oireettoman infektion OR:iin verrattuna (1/9 = 0.11). Tämäkin on yleinen ilmiö, josta on hyötyä.
Huomaa, että kummassakin tapauksessa kerroinsuhde on kauempana nollasta kuin riskisuhde: 0.11 < 0.20 < 1 ja 9.00 > 1.84 > 1. Tämä on tunnettu suhde.
Omistin äskettäisen posti Pfizerin tutkimuksen oireettomien infektioiden tietoihin. Lyhyesti sanottuna heidän raportoimansa arviot (taulukko 36 yllä), 50–60 %:n tehokkuus, ovat virheellisiä, koska verikoe ei havaitse paljon enemmän rokotuksen jälkeisiä infektioita kuin rokottamattomien infektioita. Kahden tutkimuksen tietojen perusteella – joista toinen raportoi Pfizerin rokote ja toinen Moderna-rokote — rokotuksen jälkeisten infektioiden todellinen prosenttiosuus on kaksi tai kolme kertaa serokonversiota osoittavien prosenttiosuus. Soveltamalla kolmea korjauskerrointa tältä väliltä ylempään soluun (lihavoitu teksti) saadaan seuraavat tulokset oireiselle infektiolle.
Kun rokoteryhmän oireettomien infektioiden määrä on korjattu, arviot tehosta oireista infektioita vastaan – tartunnan saaneilla – ovat yhdenmukaiset kuukausi toisen annoksen jälkeen raportoitujen tulosten kanssa: 90–95 %. Tämä on rauhoittavaa.
Tärkeintä on, että tartunnan saaneiden osallistujien arvioiden samankaltaisuus kaikkien osallistujien arvioiden kanssa tukee ensimmäistä oletusta. Kaikki tutkimuksesta raportoidut oireiseen infektioon kohdistuvat vaikutukset, oikein tai väärin, johtuivat oireiden ehkäisemisestä tartunnan aikana. Rokote ei estänyt infektioita. Aiemmin tietämättä tutkimuksessa on itse asiassa arvioitu vaikutusta oireisiin. tartunnan saaneena.
Todellisen tehon arviointi oireellista infektiota vastaan
Tutkimuksen tulokset ja edellä tekemäni rinnakkainen analyysi olettavat, että oireellisten tapausten määrä rokoteryhmässä on oikein. Jos tuo luku (esim. yllä oleva 4) ei voida luottaakumpikaan tulosjoukko ei ole kelvollinen.
Voimmeko välttää tarpeen luottaa tuohon numeroon? Voimmeko saada RR (oireinen infektio) Alkaen RR (oireeton infektio)? Tiedämme jo, miten jälkimmäiselle saadaan korjattu alue.
Kuten aiemmin selitettiin, emme voi vain ottaa riskisuhteen käänteislukua, koska
Mutta seuraava yhtäläisyys pätee kerroinsuhteelle.
Riskisuhde ja kerroinsuhde eivät ole yhtä suuret (elleivät ne ole 1). On kuitenkin olemassa epälineaarinen toiminto joka yhdistää heidät.
Joka voidaan tarvittaessa järjestää uudelleen laskemaan kerroinsuhde riskisuhteesta.
p0 on ”lähtötilanteen riski”. Meidän tapauksessamme se on joko oireettoman infektion todennäköisyys tai oireisen infektion todennäköisyys rokottamattomilla (lumelääkeryhmä) riippuen siitä, kumpi tulos on kiinnostava.
Meillä on siis laskennallinen polku oireettoman infektion riskisuhteesta oireisen infektion riskisuhteeseen, joka ei perustu rokoteryhmän oireisten infektioiden oikeaan laskentaan.
Herkkyysanalyysi
Kuten aiemmin on osoitettu (taulukko 36), raportoitu teho oireetonta infektiota vastaan oli 50–60 %, mikä tarkoittaa riskisuhdetta 0.4–0.5. Käytin arvoa 0.5. Tulokset ovat huonompia (heikompi teho oireista infektiota vastaan), kun riskisuhde on 0.4, joten näytän vain yhden esimerkin, parhaan tuloksen.
Herkkyysanalyysini sisälsi kaksi eri tekijää:
- Kolme korjauskerrointa (2, 2.5, 3) oireettoman infektion riskisuhteelle, joilla otetaan huomioon rokotuksen jälkeisten infektioiden alihavaitseminen anti-N-vasta-aineverikokeella. Raportoitu (harhainen) riskisuhde 0.5 korjataan arvoihin 1, 1.25 ja 1.5. Rokotuksella joko ei ole vaikutusta tai se lisää oireettoman infektion "riskiä" (todennäköisyyttä).
- Kaksi oireettoman infektion osuutta: 0.5, kuten tiedoissa havaitaan, ja 0.3, kirjallisuudessa havaittu alaraja.
Nämä ovat tulokset (rokotteen teho lihavoituna).
Jos oireettoman infektion korjattu riskisuhde on 1, laskelma on tarpeeton. Rokotteella ei ole vaikutusta kumpaankaan infektiotyyppiin riippumatta oireettomien infektioiden osuudesta.
Muussa tapauksessa, havainnollistaaksemme vaiheita, tarkastellaan toista riviä. Pfizerin raportoima harhainen oireettoman infektion riskisuhde (0.5) korjataan arvoon 1.25. Olettaen, että 50 % infektioista on oireettomia (p0=0.5 muunnosyhtälössä), saamme ristitulosuhteen 1.667. Käänteisesti laskettuna saamme oireisen infektion ristitulosuhteen (0.6). Muuntamalla tämän ristitulosuhteen riskisuhteeksi saamme 0.75, joka on 25 %:n teho oireista infektiota vastaan.
Tulokset puhuvat puolestaan. Yhtä poikkeusta lukuun ottamatta ne ovat lähempänä nollaa kuin 95 prosenttia.
Epilogi
Ovatko tulokset päteviä? Mielestäni ne tietenkin ovat.
Voinko olla väärässä? Kukaan ei ole koskaan väärässä. Jonkun on kuitenkin näytettävä minulle, missä olen väärässä analyysin aikana, ja se on epätodennäköistä. Herättääkö tämä viesti edes vastakkaisen puolen reaktion? Useimmille ihmisille, myös tiedemiehille, vanhan kokeen kyseenalaistaminen on kuin myrsky vesilasissa. (He unohtavat, että totuuden etsimisellä ei ole viimeistä käyttöpäivää.)
Mutta ehkä ihme tapahtuu. Ehkä NIH:n tai FDA:n virkamiehet lukevat tämän viestin, arvioivat tulosten pätevyyden ja pyytävät muutamia metodologeja tarkistamaan sen. Jos tuloksia ei kyseenalaisteta, he toimittavat analyysini ja nuo arvioinnit Pfizerille, pyytävät vastausta ja asettavat kaiken julkisesti saataville.
Saanko lainata kuuluisaa lausetta?
Minulla on unelma.
Tunnustaminen:
Kiitän Tomas Fürstiä luonnoskirjoitukseen liittyvistä kommenteista.
Uudelleen julkaistu Keskikokoinen
-
Tohtori Eyal Shahar on kansanterveyden emeritusprofessori epidemiologian ja biostatistiikan alalta. Hänen tutkimuksensa keskittyy epidemiologiaan ja metodologiaan. Viime vuosina tohtori Shahar on myös antanut merkittäviä panoksia tutkimusmenetelmiin, erityisesti kausaalidiagrammien ja harhojen alalla.
Katso kaikki viestit
